Les nanoparticules provoquent une réponse immunitaire contre les tumeurs mais évitent les effets secondaires

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Les médicaments anticancéreux qui stimulent le système immunitaire du corps à attaquer les tumeurs constituent un moyen prometteur de traiter de nombreux types de cancer. Cependant, certains de ces médicaments produisent trop d’inflammation systémique lorsqu’ils sont administrés par voie intraveineuse, ce qui rend leur utilisation dangereuse chez les patients.

Les chercheurs du MIT ont désormais trouvé un moyen possible de contourner cet obstacle. Dans une nouvelle étude, ils ont montré que lorsque les promédicaments immunostimulateurs – des médicaments inactifs qui nécessitent une activation dans le corps – sont réglés pour un moment d'activation optimal, les médicaments incitent le système immunitaire à attaquer les tumeurs sans les effets secondaires qui se produisent lorsque la forme active du médicament est donné.

Les chercheurs ont conçu des promédicaments dotés de structures en forme de goupillon, basées sur une classe de composés appelés imidazoquinoléines (IMD). Les souris traitées avec ces promédicaments en forme de brosse à bouteille conçues avec une cinétique d'activation optimisée ont montré une réduction significative de la croissance tumorale, sans effets secondaires. Les chercheurs espèrent que cette approche pourrait être utilisée pour stimuler les réponses du système immunitaire chez les patients atteints de cancer, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres médicaments d’immunothérapie ou vaccins contre le cancer.

"Notre bibliothèque de promédicaments en forme de pinceau nous a permis de montrer un effet immunologique de contrôle de la cinétique de l'immunothérapie, nous permettant ainsi de stimuler les réponses immunitaires tout en minimisant les effets secondaires", explique Sachin Bhagchandani, étudiant diplômé du MIT et auteur principal de l'étude. "Ce type d'approche ouvre des perspectives aux scientifiques qui souhaitent dissocier la toxicité de certains agents d'immunothérapie prometteurs."

Jeremiah Johnson, professeur de chimie au MIT, et Darrell Irvine, professeur Underwood-Prescott affecté aux départements de génie biologique et de science et ingénierie des matériaux du MIT, sont les auteurs principaux de l'article, qui paraît aujourd'hui dans Science Advances. Irvine est également directeur associé du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et membre du Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard.

Des promédicaments sur mesure

Les molécules organiques appelées IMD se lient aux récepteurs cellulaires appelés récepteurs Toll-like que l'on trouve sur les macrophages et d'autres cellules du système immunitaire inné. Lorsqu’elles sont activées, ces cellules commencent à produire des cytokines et d’autres molécules inflammatoires.

En 1997, la FDA a approuvé les médicaments topiques IMD pour traiter certains types de cancer de la peau. Depuis lors, de nombreux autres médicaments IMD ont été testés dans le cadre d’essais cliniques pour divers types de cancer, mais aucun d’entre eux n’a été approuvé, en partie parce que les médicaments produisaient trop d’inflammation systémique.

L'équipe du MIT a entrepris d'explorer si les promédicaments des IMD, qui sont inactivés jusqu'à ce qu'ils soient « activés » dans le microenvironnement tumoral, pourraient réduire ces effets secondaires. Ces dernières années, le laboratoire de Johnson a développé un nouveau type de plateforme de promédicament en forme de goupillon. Ces structures cylindriques à l’échelle nanométrique sont constituées de chaînes qui s’étendent à partir d’un squelette central, donnant à la molécule une structure semblable à celle d’un goupillon. Les médicaments inactivés sont liés le long du squelette du goupillon par l'intermédiaire de lieurs clivables qui définissent le taux de libération active de l'IMD.

Les chercheurs ont généré et comparé six promédicaments en forme de brosse à bouteille qui ne différaient que par leur taux de libération, afin d'étudier l'impact de la cinétique d'activation des promédicaments sur les réponses antitumorales. En utilisant ces promédicaments en forme de brosse à bouteille, les chercheurs espéraient pouvoir délivrer des IMD actifs aux tumeurs tout en évitant leur libération dans la circulation sanguine.